镉的免疫毒性

中国兽医杂志2006年(第42卷)第5期39镉·的·免·疫·毒·性李金龙，徐世文，李术(东北农业大学动物医学院，黑龙江哈尔滨)中图分类号：$859．8文献标识码：A文章编号：0529—6005(2006)05—0039—02随着现代工业的发展，环境毒物引起的人类和动物疾病日益受到重视。镉是一种蓄积性强且广泛存在的有毒金属污染物，其经消化道及呼吸道进入机体后，对人和动物具有多器官、组织和细胞毒性，被美国毒理管理委员会(ATsDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。国内外学者对镉的免疫毒理进行了大量研究，肯定了镉的免疫毒性。现将近年来有关镉免疫毒性的研究概况综述如下。1对免疫器官的影响大量的研究表明镉可对免疫器官产生影响，但由于实验动物的种类、日龄、镉的种类和染毒途径的不同，对免疫器官影响的表现亦不同。KimYO等n]研究表明，ICR小鼠灌服25 mg／kg体重醋酸镉(Cd(AC)：)28天后，发现脾和胸腺的脏器系数比对照组低。LiuJ等[2]给小鼠腹腔注射不同剂量的氯化镉(CdCl：)，每周6次，持续10周，观察镉对小鼠的血液毒性和免疫毒性，第5周小鼠表现出了贫血症状，10周后发现脾变大，病理组织学观察发现脾脏内没有见到淋巴样结构、炎症变化和增生，而出现巨大细胞和纤维样变性，同时，镉与胸腺的重量之间呈负相关的剂量效应。但DanG等[31在研究镉对细胞免疫和体液免疫应答影响时发现，给瑞士小鼠30 mg／kg，100 mg／kg和300 mg／kg体重的CdCl235天后，脾组织出现变性和炎性变化。镉也能引起禽类法氏囊的损伤，火鸡饮用Cd(AC)。等金属污染的水后，法氏囊萎缩，病理组织学观察可见皮质与髓质结构模糊，界限不清，皮质层变薄或／和髓质淋巴样结构缺失，淋巴细胞少见等特征性变化，而其他组织包括胸腺和脾等却表现正常。肉鸡和雏鸭急性镉中毒时免疫器官没有显著病变，亚急性镉中毒时，脾脏轻度充血，网状结缔组织大量增生，胸腺、法氏囊仅见轻度充血，未见显著异常，但肉鸡比雏鸭更敏感。2对细胞免疫的影响细胞免疫应答是动物机体T淋巴细胞介导的多种因素参与的特异性防御反应，通过细胞免疫应答，不但能够直接特异性杀伤靶抗原，而且对体液免疫起促进作用。镉可以通过影响T淋巴细胞数量、转化功能、亚群变化和细胞因子等影响细胞免疫功能，收稿日期：2003—12-02基金项目；黑龙江省教育厅科研基金项目()作者简介：李金龙(1976一)，男，助教，硕士，从事环境毒理学、家畜营养代谢病与中毒病的研究通讯作者：徐世文，xushiwenl01@sohu．corn这在体内、体外试验均得到证实。蒋英子[41报道给大鼠腹腔注射0．5 mg／kg、1．0 mg／kg体重CdCl。连续7天，发现白细胞总数及嗜中性粒细胞数升高，T淋巴细胞和IL一2水平降低，而B淋巴细胞数却升高，总的结果表明急性镉暴露引起细胞免疫功能低下。ShenX等口]通过体外试验证实，镉离子(Cd2+)能影响辅助性T细胞对抗原刺激的应答，并改变CD。辅助性T细胞抗原介导的T细胞信号传导途径，同时发现100 pmol／LCd2+可以诱导辅助性T细胞发生凋亡。淋巴细胞的增殖过程是机体免疫细胞介导免疫应答过程中不可缺少的重要阶段，一定剂量的CdCl。既可以对未受刺激处于静止状态的脾细胞产生抑制作用，也可以对受有丝分裂原刺激而活化的脾细胞增殖产生抑制作用。PatanovaJ等口1指出，在培养液中10”mol／L的镉能抑制淋巴细胞的增殖与转化功能，10“～104 mol／L的镉使T细胞表面抗原CD69表达最多，在孵育24 h后细胞因子分泌量减少，这表明低浓度镉就有免疫毒性作用。林忠宁等口1分别用Cd—MT与CdCI。经口给予BALC／C小鼠不同剂量染毒2周和4周，结果Cd—MT组和CdCI。组均表现为T细胞增殖功能降低，L3T}_亚群减少，Lyff亚群升高，L3T才／Lyt}比值降低，且在Cd—MT组的改变明显低于相同镉含量的CdCI。组，表明镉可致体内脾淋巴细胞免疫抑制作用，并与染毒种类、剂量及时间有关。DongS等∞o用TUNEL法(TdT—mediated dUPT nick end labeling)、DNA含量和细胞周期分析及DNA凝胶电泳等方法对镉诱导的细胞凋亡进行研究表明，镉能引起小鼠胸腺细胞凋亡并表现出时间一剂量效应，同时发现胸腺细胞不同亚型对镉诱导凋亡效应有不同的敏感性，其顺序为CD。>CDfCD8>CD≯CD；>CD。，镉也可以改变胸腺细胞表面标志的表达，导致其表型的明显改变，典型的变化为cD才CD}细胞减退，CD。细胞比率下降。低浓度镉可引起T淋巴细胞系，B淋巴细胞系，淋巴母细胞的凋亡，而高剂量则可以引起坏死。因此，镉能通过降低巨噬细胞的吞噬作用、淋巴细胞的增殖与转化功能和改变T淋巴细胞亚群影响细胞免疫功能。3对体液免疫的影响体液免疫是动物体免疫系统的另一重要组成部分，免疫球蛋白水平和抗体的效价与免疫调理吞噬作用、对病原体和毒素的中和作用及抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用密切相关。镉通过抑制和损伤40中国兽医杂志2006年(第42卷)第5期产生抗体的B细胞，使其功能和数量降低，从而影响体液免疫功能。镉能降低免疫球蛋白水平和减弱迟发型变态反应，引起血清中IgG、IgM含量下降，同时导致小鼠子代血清溶菌酶含量和溶血素滴度明显降低。SkocozynskaA等凹1报道镉通过改变B细胞，T细胞，NK细胞和免疫记忆细胞的循环数量来调节机体免疫应答，在炼铜工人体内，IgA和IgG水平降低，并且对传染病和癌症的易感性增加。DanG等口1亦指出通过饮水分别给予瑞士小鼠100 rag／ kg、300 mg／kg的CdCl：，可明显降低SRBC诱导的IgM、IgG水平和BSA诱导的IgG水平，同时脾T细胞增殖能力也明显下降。然而，KimYO等口1研究表明，Cd(AC)。可导致HA效价(Hemagglutination titer)、绵羊红细胞诱导的初次应答产生的IgM和牛血清蛋白诱导的二次应答产生的IgG抗体水平显著增加，同时外周血淋巴细胞数量也显著增加。4对细胞因子的影响细胞因子在免疫调控中起重要作用，作为细胞间传递信息的分子语言，参与免疫应答的全过程，包括感应阶段、淋巴细胞活化、增殖和分化阶段，以及免疫效应阶段。目前所知镉主要影响II。一1、IL一2、II。4、IL一6、IL一10、TNF及HSP(heat shock protein)等的分泌及含量，但对它们的影响报道不一致。MarthE等E10]以5}tmol／L、25／imol／L、50／lmol／L和100弘mol／L的镉孵育人外周血单核细胞(PBMC)，通过RT—PCR对细胞因子nlRNA水平进行检测发现，HSP70的表达量与镉的剂量密切相关，同时指出镉暴露1 h后IL一6 mRNA含量剧增，低浓度的镉可以使IL一1、TNF—a的表达量增加，但在高浓度时这一作用变得不明显了，而TNF一7的表达量增加，这些均表明镉可以干扰免疫活性细胞释放细胞因子。YucesoyB等[1妇对镉接触工人进行配对流行病学调查时发现，镉接触工人IL一2p水平显著降低，而TNF一7水平显著提高。PayetteY等口胡的研究表明，CdCl2处理雄性大鼠脾淋巴细胞ConA刺激产生的IL一2R表达显著下降，但无明显的剂量反应关系，培养上清液中IL一2水平在培养21 h显著下降，而IL一2在胞浆和细胞核内的分布未见明显变化。KayamaF等n胡每天给小鼠皮下注射0．5mg／kg体重的镉，每周3次，共持续14周，通过RT—PCR检测发现IL一6 mRNA未有明显变化，相应的IL一6水平也未见明显变化。在KayamaF等的另一研究中，发现给小鼠分别静脉注射2mg／kg体重和lmg／kg体重，在2 h后，TNF一0t水平显著升高，而TNF一丫的分泌受到抑制。I。iuJ等[21研究发现镉可以使血清中的IL一113，TNF一7的分泌受到抑制。此外，镉可抑制NO的产生，明显地刺激脾细胞的增殖，引发Th2细胞因子调节途径，即影响IL一4、IL一10的分泌。5镉对非特异性免疫功能的影响镉可以通过影响巨噬细胞，NK细胞，红细胞等影响非特异性免疫反应。CdCl：对巨噬细胞吞噬功能、NO、()：’、H。O。等生物分子的产生均有明显的抑制作用，因此认为CdCl：可直接影响巨噬细胞的抗原递呈及非特异性防御功能。GoeringPL等¨刈用氧化镉(CdO)和CdCl。分别对体外培养的小鼠巨噬细胞染毒，发现镉可以降低巨噬细胞活性和吞噬能力，同时提高TNF一0t的水平。亦有试验表明用镉给小鼠染毒，发现染毒6 h后，浓度为40／lmol／L时巨噬细胞死亡率增加，浓度为80 t*mol／L时抑制更明显，当浓度>20 pmol／I。时，染毒12 h和24 h后，巨噬细胞的抑制率随时间的延长呈增加趋势，表明镉对巨噬细胞有毒性作用。NK细胞是机体非特异性免疫应答的主要成员之一。有研究表明，镉可以减少NK细胞的循环数量，降低其活性[1’9]。红细胞也是机体内的免疫细胞之一，它具有粘附，吞噬、抗原提呈等作用，在免疫防御机制中起着重要作用。镉离子能诱发自由基的大量产生，导致红细胞膜及其骨架的自由基损伤，影响红细胞的稳定性和变形性，进而影响红细胞的免疫功能。InstitorisL等[151研究指出CdCl。可影响雄性Wistar大鼠的RBC数量，MCV，股骨骨髓的Ht．细胞的含量。有人用3 mg／kg体重的剂量给昆明系小鼠腹腔注射CdCl。溶液，每天1次，连用5天，分别在注射后的第1、2、3、4、5周，测定红细胞免疫功能，发现RBC—CRl花环(RBC—CRl rossette)率和RBC—IC花环(RBC—IC rossette)率在整个试验均显著低于对照组，表明镉能引起红细胞免疫功能降低，随时问的延长，二者一致表现为缓慢上升的趋势。综上所述，镉可以从各个方面影响动物机体免疫功能，但其确切机制尚不清楚。深入探讨镉与免疫细胞的生物膜、相关基因的表达及细胞因子的分泌等相互作用的信号转导机制在其所引起的免疫抑制中的作用，必将有助于镉免疫毒理学机制的研究，并为镉中毒的防治开拓新的方向。参考文献：[1]KimY0，AhnYK，KimJH．Influence of melatonin on im— munotoxicity of cadmium[J]．IntJImminopharmacol，2000，22(4)：275—284．[2]LiuJ，I，iuY，HabeebuSS，el a1．Metallothnein—null mice are highly susceptible to the hematotoxic and immunotocix effects of chronicCdCl2exposure[J]．ToxicolApplPharmacol，1999，159(2)：98—108．[3]DanG，LallSB，RaoDN．Humoral and cell mediated immune response to cadmium in mieeEJ]．DrugChemToxicol，2000，23(2)：349—360．[43蒋英子，陈龙，高伟，等．镉暴露大鼠血中自细胞介索一2和皮质醇及白细胞免疫功能的变化[J]．环境与健康杂志，2002，19(5)：364—366．Es]ShenX，LeeK，KonigR．Effects of heavy metal ions on re— sting and antigen—activatedCD4()T cellsEJ]．Toxicology，2001，169(1)：67—80．E6]PetanovaJ，FucikovaT，BenckoV．Influence of cadmium and zinc sulphates on the function of humanT lymphocytes in vitro[J]．CentEurJPublicHealth，2000，8(3)：137—140． 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